不對稱縮合P(V)中心手性構(gòu)建

磷中心手性化合物廣泛應(yīng)用于藥物分子、農(nóng)藥分子、配體和有機催化劑合成設(shè)計當(dāng)中。在過去幾十年中，含磷-立體中心的化合物制備引起了相當(dāng)大的關(guān)注,特別是近幾年，國內(nèi)外課題組利用各種催化策略取得了不少優(yōu)秀的研究成果。近年來，通過催化劑控制的立體選擇性合成P(V)化合物得到了廣泛關(guān)注，例如使用過渡金屬或小分子催化劑實現(xiàn)手性P(V)化合物的不對稱合成。同時，基于與二級膦氧化物(SPO)的P-C偶聯(lián)實現(xiàn)全取代的膦氧化物(TPO)的合成也得到了發(fā)展。盡管取得了令人印象深刻的進展，但是通過催化生成P(V)-雜原子鍵實現(xiàn)磷原子的直接立體控制依然是一個相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。

作者在前期平面及雜原子多層次手性中心高效構(gòu)建工作基礎(chǔ)上(Chem 2024, 10, 1541; Nat. Commun. 2024, 15, 958; ACIE, 2024, e202404979; JACS, 2024, 146, 25350; Sci. China Chem. 2024, 67, 2199; J. Agric. Food Chem. 2024, 72, 4622)，通過硫脲雙功能有機催化次磷酸與醇不對稱縮合反應(yīng)，成功實現(xiàn)了一例P(V)中心手性化合物的催化調(diào)控新方法，以高產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性獲得了一系列的磷(V)手性化合物。此外，該方法還可以與各種天然產(chǎn)物和商品藥進行偶聯(lián)反應(yīng)，進而實現(xiàn)對關(guān)鍵分子的多樣性修飾。同時，該方法所獲得的手性產(chǎn)物對水稻植物病原體具有顯著抗菌活性，這對開發(fā)新型農(nóng)藥具有重要價值。

圖1. 磷手性構(gòu)建催化合成策略

該反應(yīng)適用于多種取代的芳基次磷酸，對具有不同電性官能團均具有較好的兼容度(圖2)。在合成一系列的手性膦酰胺后，作者嘗試了其它的親核試劑。如圖3所示，在簡單改變反應(yīng)條件后，能以優(yōu)異的收率和高立體選擇性制備手性膦酸酯產(chǎn)物。與此同時，該反應(yīng)還能應(yīng)用于部分天然產(chǎn)物和藥物活性分子的后期官能團修飾。該反應(yīng)也可以簡單地實現(xiàn)克級規(guī)模制備，產(chǎn)率和立體選擇性與小量反應(yīng)相差無幾。隨后作者對合成的磷手性產(chǎn)物進行衍生化，展現(xiàn)了該方法在磷手性化合物多樣性合成所具有的潛在價值(圖4)。

圖2. 手性膦酰胺不對稱合成研究

圖3. 手性膦酸酯不對稱合成研究

圖4. 磷手性化合物多樣性合成

為驗證可能的反應(yīng)過程，作者制備了混酐中間體(±)-A，發(fā)現(xiàn)其與芴醇可以順利地發(fā)生反應(yīng)生成H-膦酸酯(S)-4d，并將其用于后續(xù)的Atherton-Todd (A-T)轉(zhuǎn)化。同時，作者通過DFT計算進一步證實了混酐磷中心在羧酸鹽輔助下快速翻轉(zhuǎn)以及催化劑C7在磷手性調(diào)控中的作用(圖5)。

圖5. 機理探究

手性P(V)生物具有豐富的生物活性，作者對獲得的手性P(V)衍生物的抗菌活性進行了初步研究，以尋找有效的抗菌農(nóng)藥用于植物保護。采用體外生物測定法評價其對兩種植物病原菌Xoo (Xanthomonas oryzae pv)和Xoc (Xanthomonas oryzae pv.)的抑制活性，發(fā)現(xiàn)所制備的手性產(chǎn)物對水稻植物病原體具有顯著抗菌活性，相關(guān)發(fā)現(xiàn)對于新型殺菌活性先導(dǎo)結(jié)構(gòu)發(fā)掘及后續(xù)綠色農(nóng)藥創(chuàng)制具有重要意義。

表1. 部分化合物農(nóng)用殺菌活性測試(50 μg/mL)

伍星星，教授，博士生導(dǎo)師，入選國家海外高層次青年人才項目(2021)，貴州大學(xué)學(xué)術(shù)學(xué)科帶頭人，卓越人才專家，《農(nóng)藥學(xué)學(xué)報》期刊首屆青年編委。2013年碩士畢業(yè)于華東師范大學(xué)，師從張俊良教授; 2017年博士畢業(yè)于新加坡南洋理工大學(xué)，指導(dǎo)老師池永貴教授; 2018年至2022年2月在瑞士巴塞爾大學(xué)Christof Sparr課題組從事博士后研究（歐盟“瑪麗.居里”學(xué)者）。小組聚焦于“有機催化功能分子合成與新型農(nóng)藥活性先導(dǎo)骨架發(fā)掘”開展研究，主要包括：有機催化惰性化學(xué)鍵轉(zhuǎn)化應(yīng)用以及催化劑調(diào)控平面及雜原子多層次手性中心高效構(gòu)建與生物活性研究。